機能化光合成細菌によるがん治療の強化

Jul 11, 2023

2023 年 8 月 29 日

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北陸先端科学技術大学院大学による

悪性腫瘍を高精度で標的化することは、生物医学研究者にとって困難です。 しかし、このシナリオは、悪性細胞を効率的に除去できる特別に操作された細菌の使用を通じて、近い将来パラダイムシフトを目撃する可能性があります。

がん細胞を標的とする細菌の使用、つまり細菌療法は、遺伝子工学とナノテクノロジーによってさらに強化できます。 ただし、技術的な制約や抗生物質耐性の発現の可能性により、その有効性が妨げられる可能性があります。 したがって、細菌の医学的能力が損なわれないように、生体適合性と機能性を向上させるために、細菌の適度かつ効果的な化学修飾を達成することが重要です。

最近、特定の種類の紫色光合成細菌 (PPSB) が、細菌療法の課題に対処できる可能性があるとして脚光を浴びています。 これをさらに調査して、研究者らは、マウスモデルにおいて根絶が難しい癌細胞を検出および除去するための化学修飾PPSBの使用を報告する研究をNano Todayに発表した。

北陸先端科学技術大学院大学（JAIST）の都栄二郎准教授が主導したこの研究では、研究を実施するのに最適な細菌としてロドシュードモナス・パルストリス（RP）が選択された。 「RPは、近赤外（NIR）蛍光、光熱変換、低細胞毒性などの優れた特性を示しました。RPはNIR光を吸収し、フリーラジカルを生成します。この特性を利用して、がん細胞を殺すことができます」と都教授は説明する。

分離された菌株の治療効果を向上させる試みとして、研究チームは細菌の膜を変化させる化学修飾を模索した。 まず、膜ペグ化、つまり細菌細胞壁へのポリエチレングリコール誘導体の結合を実行しました。 これまでの研究では、細菌のペグ化が宿主の免疫応答の回避に役立ち、光エネルギーを熱に変換し、その熱を利用して癌細胞を選択的に除去できることが示されています。

最初の結果は有望なものでした。 たとえば、RP 膜表面を膜用生体適合性アンカー (BAM) でコーティングしても、少なくとも 1 週間は RP 細胞の生存率に悪影響を及ぼしませんでした。 さらに、BAM 機能化 RP は、細菌の侵入に対する免疫系の防御作用において重要な役割を果たす細胞であるマクロファージによる食作用によって除去されませんでした。

次に研究者らは、蛍光Alexa488-BSA複合体をBAM官能化RPに結合させ、追跡可能な蛍光マーカーを備えた細菌複合体を作製した。 その後、このコンジュゲートは PD-L1 抗体に置き換えられました。 これまでの研究では、がん細胞がその表面にプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) と呼ばれるタンパク質を発現していることが示されています。 PD-L1 は PD-1 受容体に結合することで、宿主の防御システムをスムーズにオフにすることができます。 これにより、がん細胞は免疫による検出と排除を回避することができます。 抗 PD-L1 抗体はこの相互作用をブロックし、がん細胞が免疫系媒介の破壊を回避するのを防ぎます。

予想通り、抗 PD-L1-BAM-RP および RP は両方とも、結腸癌のマウス モデルにおける腫瘍の増殖を阻害しました。 しかし、抗 PD-L1-BAM-RP、BAM-RP、および RP は、レーザーで励起すると特に劇的な抗がん効果を示しました。 実際、抗PD-L1-BAM-RP、BAM-RP、またはRPを腫瘍担持マウスに注射してレーザー照射すると、固形腫瘍は完全に消失した。 さらに、光熱変換特性を評価すると、抗 PD-L1-BAM-RP と天然 RP の両方が、光駆動型バクテリオクロロフィル (BChl) 分子の存在により強力な光熱変換を示しました。