腸内細菌叢におけるムチングリコシル化の役割

Oct 15, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13982 (2023) この記事を引用

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腸のムチンのグリコシル化の変化は、腸の透過性の増加、炎症や感染に対する感受性の増加と関連しています。 ここでは、腸脳軸におけるムチングリコシル化障害の影響を調査するために、コア 3 由来 O-グリカン (C3GnT-/-) を欠くマウスを使用しました。 C3GnT-/- マウスは、C3GnT+/+ 同腹子と比較して、ジメチルグリシンやN-アセチル-1-チロシンプロファイルなどの脳機能に関連する盲腸内の微生物代謝物の変化を示した。 脳では、ポリシアル化神経細胞接着分子 (PSA-NCAM) 陽性顆粒細胞が C3GnT-/- マウスの歯状回で異常な表現型を示しました。 これには、C3GnT+/+と比較して、PSA、ZO-1、オクルディンの発現レベルが低下する傾向が伴いました。 行動研究では、C3GnT+/+ マウスと比較して、C3GnT-/- マウスの認識記憶が低下していることが示されました。 総合すると、これらの結果は、損傷した腸管関門を微生物代謝産物が通過することによって促進される脳機能に影響を与える可能性がある、腸内のムチン O-グリコシル化の役割を裏付けています。

胃腸 (GI) 管には、細菌、古細菌、真核生物の複雑な微生物群集が存在します。これらは総称して腸内微生物叢として知られており、健康と腸内および腸外疾患の発症とのバランスに影響を与えます1。 近年、腸内微生物叢が腸-脳シグナル伝達に関与していることがますます明らかになり、腸内微生物叢-脳軸という概念の出現につながりました2,3。 前臨床証拠は増えており、腸内微生物叢が免疫、代謝、神経経路を通じて脳の発達、機能、行動を調節できることが広く示唆されています4。 腸内毒素症の間、これらの経路は調節不全となり、血液脳関門（BBB）の透過性の変化や神経炎症に関連します5。

腸内微生物叢の構造と機能は、消化管に沿って変化するだけでなく、内腔から粘膜まで変化します6。 結腸では、上皮を覆う粘液が上皮表面から安全な距離に微生物群集を宿らせ、腸の恒常性にとって重要です7。 粘液の主な構造成分である腸ムチン O-グリカンは、粘液ニッチに生息する細菌に結合部位と持続可能な栄養源を提供し 8,9,10、したがって腸内細菌叢の空間構成に貢献しています 11,12。 ムチンの O-グリコシル化は、N-アセチルガラクトサミン (GalNAc) 残基がセリンまたはスレオニンのヒドロキシル基に付加されることによって開始され、その結果、グリコシルトランスフェラーゼによる糖のさらなる付加の基質となる Tn 抗原が形成されます。 Tn 抗原にガラクトース (Gal) を付加するとコア 1 (Galβ1-3GalNAcα-Ser/Thr) が形成され、Tn 抗原に N-アセチルグルコサミン (GlcNAc) を付加するとコア 3 (GlcNAc-β1- 3GalNAcα-Ser/Thr) 構造。 β1,6 N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼの作用によるGlcNAc残基によるコア1およびコア3のさらなる伸長により、コア2（Galβ1,3(GlcNAcβ1,6)GalNAcα1-Ser/Thr）およびコア4（GlcNAcβ1,6）が生じます。それぞれ (GlcNAcβ1,3)GalNAcαSer/Thr) 構造13。 ムチンコア構造の分布は消化管に沿って異なりますが、これは部分的にはコアグリコシルトランスフェラーゼの器官特異的発現パターンによるものです14。 コア 1 および 2 の構造は胃および十二指腸ムチンに典型的なものですが、コア 3 およびコア 4 は結腸ムチンに豊富に含まれています 14、15、16。 恒常性条件下では、これらのムチンコア構造は単糖の付加によってさらに伸長され 17、ムチングリカン鎖は通常硫酸、シアル酸、またはフコース残基で終結し、その結果非常に多様なオリゴ糖構造が得られます 13、18、19。

ムチンの O-グリコシル化の修飾は、宿主と微生物の相互作用や粘膜免疫の破壊を引き起こし、腸管バリアの損傷や炎症性腸疾患 (IBD) などの関連疾患の原因となります 11,20,21,22。 O-グリカン構造と O-グリコシル化機構を調節する酵素経路は非常に多様であるため、健康と病気におけるムチングリコシル化の役割を理解することは困難です23。 しかし、近年、グリコシル化の欠陥を示すグリコシルトランスフェラーゼノックアウトマウスが、いくつかの生理学的プロセスにおけるO-グリカンの原因となる役割を実証するのに役立っています。 コア 3 由来 O-グリカン (C3GnT-/-) を欠くマウスは、化学誘発性大腸炎および結腸癌に対する感受性の増加を示しましたが、腸コア 1 由来 O-グリカン (IEC C1galt1-/-) を欠くマウスとは異なり、それらは発症しません自然発生的大腸炎20、24、25、26。 これらのマウスモデルにおけるグリコシル化の欠陥は、Muc2 タンパク質の減少と外側の粘液層の薄さにつながり、腸内細菌叢と上皮層との直接接触により、腸管透過性の増加と感染症に対するより高い反応性を引き起こしました 24。 さらに、C1galt1 は遍在的に発現されますが、C3GnT は近位結腸で最も高度に発現されます 25。 興味深いことに、これらのトランスジェニック動物モデルでは杯細胞の数は変化せず、ムチンのグリコシル化の欠損が腸上皮バリアを乱すのに十分であることを示唆しています 26,27。