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Jun 25, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 6394 (2023) この記事を引用

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食品医薬品局 (FDA) が承認したポリ (エチレングリコール) (PEG) 修飾薬が 20 以上市販されており、PEG はバイオコンジュゲーションにおけるゴールドスタンダードポリマーです。 カップリングにより安定性と効率が向上し、治療用タンパク質の血液循環時間を延長できます。 PEG化は非毒性かつ非免疫原性であると説明されていますが、PEGに対するアレルギー反応を示すデータが報告されています。 PEGは治療薬だけでなく食品や化粧品にも含まれているため、治療を受けていなくても抗PEG抗体が発生する可能性があります。 したがって、PEGに対する過敏症は、薬物効率の低下、急速な血中クリアランス、およびまれにアナフィラキシー反応を引き起こす可能性があります。 したがって、PEG の代替品を見つけることが重要です。 この研究では、PEG の代替ポリマーとしてバイオコンジュゲーション用の直鎖ポリグリセロール (LPG) を紹介します。 我々は、真核生物の無細胞タンパク質合成系で合成された糖タンパク質エリスロポエチン（EPO）へのクリックケミストリーによるLPGとPEGの結合について報告する。 さらに、成長ホルモン依存性細胞株における EPO の安定性と活性に対するポリマーの影響を評価しました。 両方のバイオコンジュゲートの同様の特性は、LPG 化が PEG 化の有望な代替手段となり得ることを示しています。

EPOは、新しい赤血球の生成を調節するホルモンとして知られています。 最近の出版物のほとんどは、赤血球増加症 1、虚血性脳卒中 2、貧血 3、低酸素症 4、腫瘍血管新生 5、および神経変性疾患 6 に対する EPO の作用機序に関する新しい発見を扱っています。 遺伝子組み換えされた EPO 変異体は特​​に注目を集めています。 エリスロポエチン刺激薬 (ESA) は、エリスロポエチン アルファおよびベータから始まり、ダルベポエチン アルファ 7 やペグ化 EPO (PEG-EPO8) などのより長い半減期をもつ変異体まで継続的に改良されました。 PEG-EPO は、投与間隔を長くすると赤血球生成をより効果的に刺激することが知られています9。 PEG 化 EPO (Mircera®) は 2007 年に食品医薬品局 (FDA) の承認を取得し、腎臓病に伴う貧血に対して処方されています 10,11。 PEG化EPOおよび他のバイオ医薬品の成功に基づいて、PEG化医薬品の世界市場は2024年に105億米ドルに達すると予想されています12。それにもかかわらず、PEG化バイオ医薬品には本質的な問題、つまりPEGに対する抗体が発生します。 PEG は、FDA が承認した 20 以上のタンパク質ベースの医薬品に結合される、非毒性および非免疫原性の生体適合性ポリマーとみなされています 13。 さらに、mRNA ワクチンなどの非タンパク質治療薬には、PEG 化ナノ粒子が含まれています 14。 PEG 修飾されたタンパク質、酵素、ペプチド、およびナノ粒子は、水溶性とタンパク質分解の安定性が向上し、半減期が延長されるという特徴があります 15。 大幅な進歩が見られるものの、PEG化システムには依然として一定の制限があり、その広範な使用が制限される可能性があります。 これらの制限には、PEG化物質を繰り返し使用した後の抗PEG抗体の生成による治療効果の低下、および特定のケースではアナフィラキシーのような重篤なアレルギー反応が含まれます16。 Yangらの研究。 は、定量的競合酵素免疫吸着法を使用して、現代のサンプルの 72% から抗 PEG 抗体を同定しました 17。 興味深いことに、彼らは、1970 年代から 1990 年代の血清サンプルの 50% が実際に抗 PEG 抗体も保有していることを認識しました。 新しく、より感度の高いアッセイにより、抗 PEG 抗体および関連する免疫原性反応の検出がより頻繁に行われます。 さらに、PEG を含む化粧品、石鹸、医薬品などの日用品の使用も、既存の抗 PEG 抗体の存在に影響を与える可能性があります 18,19。 したがって、抗PEG抗体の信頼できる検出とPEG化分子による治療の正確な適応から始めて、PEG化薬物の取り扱いを再考することが不可欠です。 さらに、半減期延長のために PEG に代わる多くの天然および合成ポリマーが研究されています 20、21、22、23。 これに関連して、直鎖状ポリグリセロール (LPG) は、PEG24 と構造と特性が類似しているため、有望な候補となります。 LPG と PEG は両方ともポリエーテル骨格を持っていますが、LPG は各繰り返し単位にヒドロキシル基を持っているため、固定化、ターゲティング、および標識部分の導入が可能です 25,26。 LPG は生体適合性が高く、最大 10 個の繰り返し単位を持つオリゴグリセロールのエステルは FDA によって医薬品および食品添加物として承認されており、数十年にわたって市販されています 27,28。 LPG は最近、ウシ血清アルブミンへのランダム結合 29、エクセナチドへの銅(I) 触媒によるアジドアルキン付加環化 (CuAAC) による部位特異的結合、インターロイキン 30 への N 末端結合など、さまざまな結合化学を介してさまざまなモデルタンパク質への結合に成功しています。アナキンラ 31 とインターフェロン α-2a32、33 への株促進アジドアルキン付加環化 (SPAAC) を介した部位特異的結合。