RNA デリバリーの 10 年

May 26, 2023

発行日: 2023 年 3 月 8 日、ヘザー マッケンジー著

写真: イレブン・セラピューティクス社最高治療責任者、アイリス・グロスマン博士/企業提供

さまざまな感染症、がん、単一遺伝子疾患を治療する機会が得られるため、RNA 治療には大きな可能性が秘められています。 しかし、それを実現するには、研究者はオンターゲット細胞への送達を最適化し、オフターゲット細胞への曝露を最小限に抑え、肝臓を越えて移動する必要があります。

Yogev Debbi は、RNA と DNA の送達のための「スペースシャトルの構築」を専門とするイスラエルに本拠を置く Mana.bio の共同創設者兼 CEO です。

「RNAは、修理するために宇宙ステーションに行く必要がある宇宙飛行士です。 しかし、彼らはただそこに歩いて行くことはできません。 彼らには、大気圏を通過できる酸素とシートベルトを備えたスペースシャトルが必要です。 私たちはスペースシャトルを製造します」と彼は BioSpace に語った。

過去 20 年間はすべて、核酸の読み取りと書き込みに関するものだったとデビ氏は言います。 次は DNA と RNA の送達についてです。

テルアビブ、英国ケンブリッジ、ボストンの 3 か所に拠点を置く イレブン セラピューティクスは、オリゴヌクレオチド治療薬革命と AI 革命を融合させていると最高治療責任者のアイリス グロスマン博士は BioSpace に語った。

グロスマン氏は、RNA治療薬が臨床に、そして最終的には市場に届けられるためには、効力、持続性、送達という3つの特性を習得する必要があると述べた。

最も効果的な配送ルートは?

グロスマン氏によれば、複合体クラスはRNAの理想的な送達経路であるという。

「それは主要部分の同一の骨格です。 CMC とすべての特性評価の取り組みについて考えると、複数のエンティティではなく 1 つのエンティティが存在することになります。」

コンジュゲートは、多くの場合小分子、抗体、および/またはアプタマーで構成される選択的受容体メカニズムを介して機能する傾向もあります。

Grossman 氏は、N-アセチルガラクトサミン (GalNAc) 短鎖干渉 RNA (siRNA) 複合体をその代表的な例として指摘しました。 Nucleic Acid Therapeutics 誌の 2018 年のレビューによると、Tris-GalNAc は肝細胞で高度に発現しているアシアロ糖タンパク質受容体に結合し、迅速なエンドサイトーシスを引き起こします。 正確なメカニズムは不明だが、「十分な量のsiRNAが細胞質に入り、生体内で強力な標的選択的RNAi応答を誘導する」と著者らは書いている。

問題は、これらのうちほとんどが発見されていないことだとグロスマン氏は言う。 「他の組織においてGalNAcに類似するものをまだ特定していません。」

同氏は、コンジュゲートが存在しない場合、LNPは正常に機能するが、特に慢性治療で頻繁に反復投与する場合には、免疫原性と細胞毒性の懸念があると述べた。

配信ツールボックスの拡大に関して、グロスマン氏は抗体とポリマーを強調しました。 別の戦略は、LNP にターゲティング部分を追加して、特定の細胞型に選択的に送達することです。

肺：次のフロンティア?

肺は最近、RNA治療の注目の標的となっている。

Mana.bio は、AI/ML ベースのエンジンを使用して、肝臓を完全にバイパスし、肺を選択的に標的とすることができる脂質ナノ粒子 (LNP) ベースの送達システムを設計しました。

このシステムは、嚢胞性線維症 (CF) のような単一遺伝子疾患を治療するために、mRNA を適切な細胞に効果的に送達することができます。 Debbi の知る限り、AI を使用して mRNA の LNP 送達システムが設計されたのはこれが初めてです。

Mana.bio は現在、パートナーと協力して、適切なペイロードと適切な表示のためにこの配信テクノロジーを活用することを検討していると同氏は述べた。 さらに、同社は他の臓器への RNA の送達を可能にすることにも注力しています。

グロスマン氏は、アンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO) や siRNA などの RNA 干渉モダリティについて具体的に話しました。

「それらはすべて、時々絶妙なゲノム選択性、特異性、および効果の大きさを示すことがありますが、最大の障壁は、それらを標的臓器に到達させる方法がわからないことです」と彼女は述べた。 「事実上、肝臓のみが標的として成功しています。」