リンカー技術がどのように ADC 開発を推進しているか

Nov 10, 2023

タイラー・メニキエロ、寄稿編集者

抗体薬物複合体 (ADC) についてまだ興奮していないのであれば、「あなたには問題があります。」 これは、精密医療に焦点を当てたライフサイエンスコンサルティング会社、DeciBio のプロジェクトリーダーであるジョー・ダッカシュ博士が抱く情熱的で強気な感情です (冗談ですが)。 「これらは、最も有望な近未来の手段ではないにしても、最も有望な手段の 1 つです」と彼は言います。

ADC は標的療法と要約するのが最も適切であり、「特効薬」とまで呼ぶ人もいます。 ADC は、化学リンカーを介してペイロードを細胞標的抗体に結合することにより、標的化学療法の提供だけでなく、免疫療法、放射線免疫療法、さらには放射線医学での使用にも多くの期待を抱いています。 これらの化学リンカーの設計は ADC の機能にとって重要であり、ペイロードが抗体からいつどこで切り離されるかを決定します。 これらのリンカーを微調整すると、オフターゲット毒性が少なく、より効果的な ADC が得られます。

最近、Daccache と ADC リンカー テクノロジーにおける業界の進歩について話すことができて光栄でした。 彼は、リンカー技術が改善された多くの方法について熱心に説明しましたが、おそらく最も重要なのは、特定の部位または特定の条件下で切断する (ペイロードを解放する) ように設計されたリンカーと、これらの進歩が提供できるさまざまなアプリケーションについて説明しました。 同氏の言葉を借りれば、「ADC 分野を真に前進させているのはリンカー テクノロジーであり、単なるペイロードそのものよりもさらに重要です。」 バイオテクノロジー企業は、リンカー プラットフォームのライセンス供与の機会を多く見ています。

部位特異的な切断が焦点

しばらくの間、ADC 分野の進歩は遅かったです。 リンカーは主に酵素で切断可能であり、「リンカーに独自のものは何もありませんでした。」 他の企業が同じリンカーを使用することを妨げるものは何もありませんでした。 この均一性が投資家を締め出し、この分野でのイノベーションをさらに阻害しました。 これらの初期のリンカーに欠けていたのは特異性でした。

「Mersana や Synaffix のような企業が特許を取得した独自のプラットフォーム テクノロジーを開発したときに変化が起こりました」と Daccache 氏は言います。 以前のリンカーの問題は、その不安定性でした。リンカーはあらゆる場所で切断してしまいます。 このペイロードの無差別な放出は、多くの標的外の毒性と副作用を引き起こしました。 このため、多くの古い ADC が故障しました。

単一の「最適な」リンカーはありませんが、最適なリンカーを設計することは、早期のペイロード放出を回避するのに十分な安定性を確保すると同時に、ターゲット部位に送達するのに十分な切断可能性を確保することとの間のバランスを取る作業です。 企業が現在行っていることは、pH 依存性または微小環境依存性の切断を行うリンカーの作成です。 これらの種類のリンカーにより、ADC が細胞内、たとえばリソソーム内でペイロードを放出することが可能になります (ヒドラゾンは pH 感受性リンカーの一例です)。

この革新の波は、リンカーに対する商業的な関心を引き起こしました。 一部のバイオテクノロジー企業のパイプライン全体は、リンカー プラットフォーム (Synaffix など) の設計とライセンス供与を中心にしています。 ダッチェ氏は、これまでADCリンカー技術に利点を感じていなかった投資家や、独自に特許を取得したリンカー技術を持たない大手バイオ医薬品企業が、今では新たな関心を持って彼のところに来ていると語る。 「彼らは、これらすべての新しいプラットフォームがオンラインになるのを目の当たりにしています」と彼は言います。 「私たちが彼らのためにしているのは、誰をターゲットにするべきか、そしてその理由をランク付けすることです。」 同氏は、このランキングでこれまでのところ最も重要な要素の 1 つは、リンカーを取り巻く IP であると述べています。

割るのか、割らないのか

特異的に切断するリンカーを設計することが大きな焦点ですが、切断不可能なリンカーが理想的な特定のインスタンスやペイロードも存在します。 「放射性同位体のようなものを考えているなら、それがどこにも消えてしまうのは望ましくありません」とダッカシュ氏は説明する。 放射性標識抗体は、PET イメージングや放射線免疫療法などに使用できます。 腫瘍の画像化や放射線照射を行う場合、非切断性リンカーは放射性同位元素が標的から散逸するのを防ぎ、より正確な画像化と局所放射線治療を可能にします。